Captain John Yossarian, im Zweiten Weltkrieg als Bombenschütze einer North American B-25 der US-Army Airforce auf der Insel Pianosa im Mittelmeer stationiert, sein eigenes Leben vor verschiedenen irrealen und realen Bedrohungen zu schützen, indem er sich krank schreiben lässt oder versucht, durch Sollerfüllung nach Hause geschickt zu werden. Das Soll an notwendigen Feindflügen wird jedoch kontinuierlich erhöht.
Die andere Möglichkeit, nämlich durch eine Krankschreibung nach Hause zu dürfen, macht aber eine obskure Regel, genannt Catch-22, mit paradoxen Begründungen unmöglich. So kann beispielsweise nur nach Hause geschickt werden, wer geisteskrank ist und selbst danach verlangt. Wer aber selbst verlangt, darum nach Hause geschickt zu werden, kann nicht geisteskrank sein und wird entsprechend nicht nach Hause geschickt. Schließlich ist der Wunsch, sein Leben durch Drücken vor dem Kriegsdienst zu retten, ein Beweis für das tadellose Funktionieren des Verstandes.
Beim Truppenarzt Doc Daneeka, der dauernd um seine eigene Gesundheit besorgt ist, eruiert Yossarian die Möglichkeiten, wegen Verrücktheit fluguntauglich geschrieben zu werden, weil er bei seinen Einsätzen immer schreckliche Angst habe. Doch Doc Daneeka klärt ihn auf, dass es völlig normal sei, bei einem Feindflug verrückt vor Angst zu sein. Hätte er allerdings bei einem Feindflug keine Angst, wäre er verrückt und müsste auf dem Boden bleiben. Da beginnt Yossarian, den tieferen Sinn von Catch 22 zu begreifen.